Про пенициллин

Есть в этой истории предмет, который меня не отпускает.

Судно для сбора нечистот. Обычное керамическое судно для сбора нечистот, каких в любой больнице десятки.

В таких судах выращивали первое в мире лекарство от заражения крови. Не в колбах, не в биореакторах — в судах для сбора нечистот, расставленных рядами в оксфордской лаборатории.

Человек, который это придумал, не получил Нобелевской премии. Его имени вы, скорее всего, не слышали.

Немного контекста

Тридцатые годы.

Инфекция — главная причина смерти. Не рак, не сердце. Инфекция.

Поцарапался о розовый куст — можешь умереть. Порезался при бритье — можешь умереть. Роды, аппендицит, любая операция, любая рана — всё это лотерея.

Врачи умели вскрывать, зашивать и ампутировать. Но если в кровь попадали бактерии, помочь было нечем.

Больного клали в постель и наблюдали. Он либо справлялся сам, либо нет.

История с плесенью известна всем.

В 1928 году Александр Флеминг, вернувшись из отпуска, обнаружил в лаборатории чашку Петри, забытую на столе. В нее попала плесень, и вокруг пятна плесени бактерии не росли.

Флеминг заметил это, описал и опубликовал статью в 1929 году.

И на этом всё.

А вот тут начинается то, о чем обычно не рассказывают.

Двенадцать лет

Открытие Флеминга пролежало без движения больше десяти лет.

Не потому, что его не заметили. Статья была опубликована в приличном журнале, ее читали.

Проблема была в другом.

Вещество, которое выделяла плесень, оказалось невероятно капризным. Вещество было нестабильным, разрушалось при попытках выделить его в чистом виде и содержалось в жидкости в ничтожно малых количествах.

Флеминг пытался получить его в пригодном для использования виде, но не смог. Он был блестящим наблюдателем, но не химиком.

Он несколько раз упоминал это вещество в докладах, пробовал применять его местно, а потом переключился на другие темы.

Общий вывод был таков: интересное явление, практического применения не имеет.

Так и записали. Двенадцать лет.

Оксфорд

В 1938 году в Оксфорде группа исследователей занялась изучением антибактериальных веществ природного происхождения.

Возглавлял ее Говард Флори — австралиец, жесткий и деловой руководитель.

Биохимией занимался Эрнст Чейн — эмигрант из Германии, блестящий и вспыльчивый ученый.

Чейн, просматривая старую литературу, наткнулся на статью Флеминга и предложил заняться этим веществом.

Работа началась.

И почти сразу упёрлась в ту же стену, что и десять лет назад.

Пенициллин разрушался практически от всего. От нагрева, от изменения кислотности, от попыток экстракции. Из литров жидкости получались крохи вещества сомнительной чистоты.

Чейн бился над очисткой и не мог продвинуться.

И вот тогда в дело вступил третий человек.

Человек

Норман Хитли родился в 1911 году в Восточной Англии, в семье ветеринара.

Биохимик по образованию, специалист по микрометодам — то есть по работе с очень малыми количествами вещества.

Он был застенчив, немногословен, не любил конфликтов. В группе, где Флори и Чейн постоянно ссорились, он держался в стороне.

Его сильной стороной было не теоретическое мышление. Его сильной стороной были руки.

Он умел делать приборы из ничего.

И он предложил подход, который перевернул задачу.

Обратная экстракция

Чейн пытался выделить пенициллин из водного раствора, переведя его в органический растворитель. Классическая схема.

Проблема была в том, что при этом вещество разрушалось.

Хитли предложил не останавливаться на этом.

Его идея: перевести пенициллин в растворитель, а затем немедленно вернуть обратно в воду, изменив кислотность.

Двойной переход. Туда и обратно.

При этом примеси оставались в растворителе, а пенициллин возвращался в водную фазу — уже гораздо более чистым.

Ключевым было слово «немедленно». Всё нужно было делать за секунды, пока вещество не успело разложиться.

Чейн, по свидетельствам, отнёсся к идее скептически. Она казалась примитивной.

Хитли настоял.

Метод сработал.

Дальше он построил установку для непрерывной экстракции — из стеклянных трубок, бутылок и деталей, найденных где придётся. В ход шли книжные полки, старая молочная посуда, дверные звонки в качестве сигнализации.

Установка работала круглосуточно.

Мыши

25 мая 1940 года провели решающий опыт.

Восьми мышам ввели смертельную дозу стрептококка.

Четырём затем вводили пенициллин. Четырём — нет.

Хитли остался в лаборатории на ночь, чтобы наблюдать.

К утру все четыре мыши без лечения были мертвы.

Все четыре мыши с пенициллином были живы.

Флори, узнав результат, произнёс фразу, которую потом много раз цитировали. Смысл её был примерно такой: похоже, это чудо.

Но радость была недолгой.

Потому что дальше требовалось лечить человека. А человек весит в три тысячи раз больше мыши.

Судна

Возникла задача, которая и составляет суть этой истории.

Нужно было производить пенициллин в количествах, немыслимых для лаборатории.

Плесень росла на поверхности питательной среды. Значит, важна была не глубина сосуда, а площадь поверхности.

Требовались плоские широкие ёмкости, которые можно ставить одна на другую, в огромном количестве, дёшево.

Шла война. Стеклянную посуду по заказу никто бы не изготовил — стекольные заводы работали на другое.

Хитли обошёл всё, что мог. Пробовал жестяные банки, лотки для выпечки, ванночки.

И нашёл решение.

Больничные подкладные судна.

Керамические, плоские, широкие, с крышками, штабелируемые. Дешевые и доступные.

Он заказал их изготовление на гончарной фабрике в Стаффордшире — по слегка измененному образцу, специально под эту задачу.

Пока заказ выполнялся, использовали обычные сосуды, собранные по больницам.

Лабораторию заставили рядами сосудов с плесенью.

Для обслуживания наняли шестерых девушек. Их прозвали «пенициллиновыми девушками». Они целыми днями засевали среду, снимали культуру, мыли посуду.

Флори потом говорил, что оксфордская лаборатория превратилась в фабрику.

Первый пациент

В феврале 1941 года начали лечить человека.

Альберт Александер, 43 года, полицейский из Оксфорда.

Он поцарапался — по разным свидетельствам, о розовый куст или при бритье. Царапина на лице загноилась. Инфекция распространилась на голову, начался сепсис. Ему уже удалили глаз.

Он умирал.

Ему начали вводить пенициллин.

Через сутки состояние улучшилось. Температура спала, он пришёл в себя, начал есть.

Улучшение было драматическим.

А потом пенициллин кончился.

Его собирали буквально по каплям. Более того — вещество выводилось с мочой, и её собирали, чтобы извлечь пенициллин обратно. Один из сотрудников каждый день возил из больницы в лабораторию бидон.

Всё равно не хватило.

Александер продержался ещё несколько дней и умер.

Опыт доказал, что лекарство работает. И одновременно доказал, что производить его в нужном количестве в Оксфорде невозможно.

Следующих пациентов выбирали детей — им требовались меньшие дозы. Их вылечили.

Америка

Летом 1941 года Флори и Хитли полетели в США — искать возможности для массового производства.

Полёт был опасным: война, ночной перелёт через океан.

Они везли с собой культуру плесени. По воспоминаниям, чтобы не потерять её при возможной потере багажа, они пропитали ею подкладку пальто.

В Америке их направили в исследовательскую лабораторию в городе Пеория, штат Иллинойс.

Хитли остался там на несколько месяцев.

И здесь произошли два события, определившие всё.

Первое: американцы предложили выращивать плесень не на поверхности, а в глубине жидкости — в больших ферментёрах с перемешиванием. Это увеличивало выход многократно.

Для этого нужна была подходящая питательная среда. Нашли её неожиданно: кукурузный экстракт — отход местного производства крахмала, которого в Иллинойсе было в избытке. Выход вырос в десятки раз.

Второе: начали искать более продуктивный штамм плесени. Сотрудников просили привозить образцы отовсюду.

Победитель нашёлся на местном рынке — на подгнившей дыне. Этот штамм давал в разы больше пенициллина, чем оригинальный.

Потомки той дынной плесени используются в производстве до сих пор.

К 1944 году производство развернули промышленно. К высадке в Нормандии пенициллин был у союзных войск в достаточных количествах.

Смертность от раневых инфекций упала обвально.

Премия

В 1945 году Нобелевскую премию по медицине присудили троим: Флемингу, Флори и Чейну.

Хитли в списке не было.

Формально всё логично: премия давалась за открытие и за доказательство лечебного действия.

Фактически без методов Хитли ни того, ни другого не случилось бы. Ни очистки, ни производства.

Он не жаловался. Свидетели описывают его как человека, совершенно лишённого честолюбия.

Много позже, в 1990 году, Оксфордский университет присвоил ему степень доктора медицины — впервые за всю восьмисотлетнюю историю университета такую степень присудили человеку, не имеющему медицинского образования.

Флори сказал о нем коротко и точно. Смысл его слов был таков: без Чейна работа была бы очень трудной, а без Хитли — невозможной.

Хитли умер в 2004 году в возрасте 92 лет.

Что из этого стоит взять на вооружение

Первое и главное.

Открытие пролежало двенадцать лет не потому, что было плохим. И не потому, что его не заметили.

Не хватало не идеи, а способа ее реализовать.

Мы привыкли считать, что главное — придумать. На деле между «работает в чашке Петри» и «спасает человека» лежит инженерия, и именно там дело обычно и умирает.

Полезный вопрос к любой хорошей идее: что нужно, чтобы это существовало в количестве? Обычно ответ на него и есть настоящая задача.

Второе. Решение Хитли по очистке было «примитивным».

Перевести вещество туда и сразу обратно. Никакой изящности.

Чейн, блестящий биохимик, счёл идею недостойной внимания.

Это довольно частая ловушка: решение отвергается не потому, что не работает, а потому, что выглядит слишком просто для серьёзной задачи.

Проверяйте простое первым. Даже если стыдно.

Третье, самое практичное. Подкладные судна.

Он не стал ждать нужного оборудования. Он определил, какое свойство ему требуется — большая плоская поверхность, дешевизна, штабелируемость, — и нашёл предмет с этими свойствами в другой области.

Это очень полезный навык: описывать нужное не названием, а перечнем свойств.

Пока вы ищете «лабораторный лоток», вы ограничены каталогом. Как только вы ищете «плоскую керамическую ёмкость с крышкой» — мир становится большим.

Четвёртое. Прорыв в производстве дала не лаборатория, а местная особенность.

Кукурузный экстракт был отходом. Дыня — с рынка через дорогу.

Никакого гениального замысла: люди просто использовали то, чего вокруг было много, и систематически проверяли всё подряд.

Систематический перебор — недооценённый метод. Он скучен и почти всегда работает.

Пятое, горькое и полезное.

Премию получили те, кто открыл и кто доказал. Не получил тот, кто сделал возможным.

Так устроено почти везде. Признание достаётся первому и последнему звену. Середина остаётся без имени.

Об этом стоит знать заранее — и решать для себя, что вам важнее: быть отмеченным или быть необходимым.

Хитли, судя по всему, решил этот вопрос давно и не мучился.

И вывод, к которому я пришёл.

Мы рассказываем историю пенициллина как историю случайности. Забытая чашка, залетевшая спора, наблюдательный учёный.

Но между забытой чашкой и лекарством стоят двенадцать лет тишины, двойная экстракция, шесть девушек, ряды подкладных суден и подгнившая дыня с рынка в Иллинойсе.

Случайность дала подсказку. Все остальное было сделано руками.

Плесень росла в чашках Флеминга. Лекарство выросло в больничных подкладных судах.