Плодородная область Месопотамии, в долине Тигра и Евфрата, стала местом зарождения нескольких древних цивилизаций, таких как Шумер, Аккад, Вавилония и Ассирия.
Изображения салазок с колёсиками (3000 г. до н. э.) найдены в Месопотамии в шумерском городе Урук. К 2700 году до н. э. там же появляются рисунки повозок. В это же время шумеры начинают хоронить своих царей вместе с колесницами. Эти погребения найдены в Кише, Уре.
В 539 г. до н. э. Кир II Великий разгромил халдеев и включил Месопотамию в состав персидского государства Ахеменидов. Правление Ахменидов продолжалось до распада монархии в результате завоеваний Александра Македонского в период между 334 и 327 годом до н. э. После смерти Александра Македонского Месопотамия вошла в состав государства Селевкидов.
Около 170—138/137 до н. э. Месопотамия вошла в состав Парфянского царства. На небольшой части территории Месопотамии существовала Харакена — древнее царство на берегу Персидского залива, одно из первых арабских государств (до III века н. э.). В 115 г. н. э. Месопотамия была завоёвана Траяном и стала провинцией Римской империи.
В 227 г. н. э. Месопотамия была захвачена новой персидской династией Сасанидов, и стала одной из 4 военных округов их империи под названием Хварваран. В III веке юго-западные пределы Ирака заселяют арабы-лахмиды.